Старых мышей омолодили при помощи нового препарата
В жизни клеток есть нечто жуткое. Подобно молодым героям популярных подростковых романов, клетки рождаются в строгих «обществах» органа, предназначенных для выполнения определенных ролей, предопределенных экспрессией их ДНК. Как и тела, в которых они обитают, клетки имеют ограниченную продолжительность жизни и, старея, начинают пропускать токсичные молекулы в свое окружение.
Для защиты организма престарелые клетки приносят последнюю жертву: они включают молекулярный механизм, который приводит к их собственной смерти. Этот процесс называется «апоптоз», что в переводе с древнегреческого означает «мягкое падение листьев».
Но иногда стареющие клетки жульничают. Вместо того чтобы совершать самоубийство, эти клетки прячутся в наших сердцах, печени, почках и мозге, где молча содействуют болезни. Ученые давно подозревали, что эти «стареющие» клетки вызывают старение, но избавиться от них, не нанеся вреда нормальным здоровым клеткам, было сложно.
И вот, совместными усилиями Университета Эразма в Нидерландах и Института исследований проблем старения Бака в Калифорнии, ученые, возможно, нашли решение. В статье, которую разместили в журнале Cell, они описали химическую торпеду, которая после инъекции мышам находит стареющие клетки и избавляет их от страданий, оставляя только здоровые клетки.
«Впервые показано, что можно избавиться от стареющих клеток без каких-либо побочных эффектов», говорит Фрэнсис Родейр из Монреальского университета в Канаде, который не принимал участия в исследовании.
При лечении этим препаратом престарелые мыши меняли свой редких мех на роскошное пальто и демонстрировали улучшение функций печени и почек. Они также казались более энергичными, предпочитая тратить свое время на бег в колесе, а не на сон в углу.
Вместо синтетического химиката препарат представляет собой небольшой пептид, состоящий из аминокислот, строительных блоков белка. Подобные пептидные препараты уже стали революционными в терапии инсульта, и в ближайшее время команда планирует начать безопасные испытания препарата на людях.
Исследование предлагает первый проблеск надежды на то, что устранение стареющих клеток может омолаживать людей. Это определенно важный и нужный момент.
Темная сторона
Когда мы стареем, наши клетки накапливают повреждения своей ДНК. Хотя клетки имеют молекулярные «механизмы», которые могут править небольшие проблемы, в конечном итоге повреждения становятся слишком серьезным и клетка оказывается перед выбором: самоуничтожиться, превратиться в злокачественную или впасть в спячку, стать стареющей клеткой.
Первоначально стареющие клетки считались полезными, поскольку препятствовали образованию опасных опухолей. Но примерно десять лет назад картина изменилась.
«Выяснилось, что эти стареющие клетки выделяют целую цистерну мусора и они не просто там находятся, а оказывают негативный эффект», объясняет ведущий автор исследования доктор Питер де Кейзер.
Однако оставалось непонятным, ускоряет ли эта темная сторона стареющих клеток старение.
В прошлом году ученые из клиники Майо в Миннесоте генетически модифицировали мышей, чтобы их тела автоматически устраняли 50-70 процентов стареющих клеток. После шести месяцев лечения почки мышей стали более здоровыми, сердца тоже, и, что самое удивительное, они жили на 20% дольше, чем контрольные их собратья.
Даже ученые были шокированы, отметив, что не ожидали такого резкого улучшения. Исследование взбудоражило всю отрасль: стареющие клетки действительно способствуют старению. И если бы их можно было остановить, возможно, мы также могли бы замедлить часы старения.
Вопрос на миллиард долларов был поставлен такой: как заставить этот процесс работать на людях, не прибегая к генной терапии?
Разрывая связи
Команда де Кейзера пришла к блестящему решению: выяснить, что удерживает стареющие клетки от самоубийства, и уничтожить этот тормоз.
Вглядываясь в перемещение молекул внутри стареющих клеток, команда пришла к стратегии нападения. Клетки, несущие ДНК-мутации, обычно активируют белок p53, который запускает всю программу апоптоза. Однако у стареющих клеток есть другой белок — FOXO4 — который защелкивается на p53 как наручники, не позволяя p53 выполнять свою работу.
Поэтому группа разработала пептидный препарат, который прокладывает себе путь между FOXO4 и p53. Белок смерти освобождается и убеждает клетку самоуничтожиться. Поскольку здоровые клетки имеют очень низкий уровень FOXO4 или вовсе нулевой, они избавлены от эффекта лекарственного средства.
Вот еще один важный момент: пептидные препараты обычно слишком велики, чтобы попасть в клетки, поэтому на рынке их так мало. Команда полагалась на технологию, которая стала популярной не так давно: проникающие в клетки пептиды. Эти пептиды, как следует из их названия, могут прокладывать свой путь в органы и клетки после инъекции (даже в мозг!). Это отлично подходит для использования человеком.
Сперва группа проверила свой пептид на мутантных мышах, которые постарели аномально быстро. Будучи всего лишь в среднем возрасте, эти мыши на начало лечения находились в плохом состоянии: их мех был в пятнах, позы сгорбленными, да и в целом они были слабенькими и хрупкими.
Через четыре недели пептидных инъекций, мыши резко трансформировались.
Хотя первоначально на потерю волос никто не планировал обращать внимание, изменение было настолько радикальным, что его нельзя было игнорировать. Лаборант вбежал в мой офис и сказал: «У мышей отросли волосы, мы такого никогда не видели раньше», рассказывает де Кейзер.
На уровне органов препарат перезагрузил отработанные почки мышей, чтобы они снова могли фильтровать ядовитые химические вещества в крови. Мыши тоже взбодрились. Вместо того чтобы спать целый день в углу клетки, они выбирали яростную гонку на колесе — примерно по пять километров в день, что в четыре раза больше расстояния, которое пробегали контрольные животные, получавшие PBS, неактивный раствор, используемый для растворения пептида.
Представьте, что слабый, пожилой человек внезапно спрыгивает с дивана, выключает телевизор и добровольно бежит марафон — и все из-за нескольких доз препарата.
В следующем наборе экспериментов авторы повторяли лечение на обычных стареющих мышах и видели аналогичные улучшения в работе почек и в желании изучать мир. Не удовлетворившись одной только задачей старения, команда также опробовала свой препарат на животных, которым давали обычную химиотерапию, которая приводит к повреждению ДНК и к стареющим клеткам. И опять же пептидный препарат сработал волшебным образом, устранил повреждающий эффект химиотерапии и помог мышам поддерживать вес своего тела.
Этот пептид, по-видимому, является «сильнодействующим препаратом для восстановления потери здоровья в процессе естественного старения», заключили авторы. Он может изменить принципы нашей борьбы со стареющими клетками и с заболеваниями, которые они вызывают.
От мышей к людям
По сравнению с генетическим уничтожением стареющих клеток, использовать пептидный препарат куда проще на людях. Но это не значит, что будет совсем просто. Поскольку наша желудочная кислота легко пережевывает пептиды, превратить препарат в таблетку потребует решения серьезных проблем — хотя можно сказать, что ежедневные или еженедельные инъекции — небольшая цена для оплаты улучшенного здоровья и длительного срока жизни.
Более актуальным будет вопрос безопасности. Поскольку пептид будет в основном даваться пожилым людям, риск очень высок. Предыдущие попытки разработать препараты для стареющих клеток — сенолитики — затмили серьезные побочные эффекты.
Команда планирует сперва проверить безопасность своего пептида на людях с агрессивной формой опухоли головного мозга, которая разделяет маркеры старения со старческими клетками. «Мы будем двигаться осторожно, сначала попробуем, а потом расширим круг», говорит де Кейзер.
«Если препарат будет оставаться безопасным, мы подумаем о его тестировании на болезнях, связанных со старением, или на самом старении», добавляет он.