За счет чего онкологи способны расширить возможности терапии рака легкого

– Рак легкого остается наиболее распространенным онкологическим заболеванием в мире, лидируя, увы, и по показателю летальности. Российская эпидемиологическая картина подтверждает мировую статистику?

– Ежегодно в России раком легкого заболевают около 55 тысяч человек, для образного понимания – это примерно численность населения Кронштадта. Половина пациентов умирают где-то в первый год с момента установления диагноза. То есть в год погибают 25–30 тысяч человек, получается, что в России примерно каждые 10 минут от рака легкого умирает пациент.

Первая в мире монография по раку легкого была опубликована в 1912 году, и тогда еще долго думали, писать ли вообще работу о таком редком заболевании, как рак легкого. И за век – такой скачок, глобально в структуре заболеваемости рак легкого занимает второе или третье место.

– Такая стабильно драматичная летальность не сокращается?

– С внедрением новых методов лечения расчетные показатели выживаемости получили позитивную тенденцию. Просто сейчас мы только набираем эту группу больных, которые будут жить долго благодаря таким методам лечения. Таргетная терапия получила распространение в первое десятилетие 2000-х, а вообще иммунотерапия в мире появилась в последние 6-7 лет. Иными словами, позитивный тренд сейчас действительно наметился, имеет место, но критическая масса больных, которая получила эти современные варианты лечения, еще не набрана. И все же мы ожидаем сдвига в лучшую сторону.

– Какая доля больных приходится на немелкоклеточный рак легкого?

– Соотношение больных с немелкоклеточным и мелкоклеточным раком легкого примерно 85% на 15%. Мелкоклеточный возникает практически только у курильщиков и отличается очень агрессивным течением. И вот при таком раке легкого хирургию практически не используют, а всегда идут по пути консервативных методов лечения, потому что именно на эту терапию мелкоклеточный рак неплохо реагирует.

– А в чем особенности течения и терапии немелкоклеточного рака легкого?

– Зависит от того, в какой стадии выявлен процесс. Если это I, II и частично III стадия, то очень важно рассмотреть возможность проведения хирургического лечения. Потому что этот наиболее радикальный метод дает реальную надежду на выздоровление. Кстати, в целом можно оперировать такими категориями: где-то у четверти больных рак легкого выявляется на I-II стадии, примерно у 30–35% – на III стадии, около 40% – на IV. Есть термин «опухоль не визуальной локализации», то есть это не рак кожи, не рак молочной железы, где опухоль можно увидеть либо прощупать. Рак легкого – это опухоль с глубоким расположением в организме, поэтому на ранних этапах симптомы не очень заметны. 

Соответственно, иногда заболевание манифестирует лишь в тот момент, когда уже появились отдаленные метастазы. И здесь все надежды связаны с эффективной лекарственной терапией. А чем раньше мы выявляем, тем лучше результаты: на I стадии процент выздоровления составляет 75%, на II – около 50%, на III – можем надеяться где-то на 25%. На IV стадии до последнего времени наши надежды вообще были минимальны. Но сейчас, с появлением новых вариантов лечения, есть категория больных, которые могут надеяться либо на долгосрочный контроль болезни, либо даже на выздоровление.

– Позитивный тренд в лечении рака легкого наметился благодаря новым возможностям иммунотерапии?

– Стало понятно, с помощью чего опухоль уклоняется от надзора собственной иммунной системы организма – за разработку и понимание этого механизма ученые получили Нобелевскую премию. То есть они разгадали, как опухоль выживает, спасаясь от атаки иммунной системы. Иммунная система умеет эту опухоль распознавать, а опухоль, в свою очередь, пытается защититься. И задача современной иммунной терапии в онкологии – это не противоопухолевый эффект, не активация иммунной системы, а, в общем-то, поломка механизма защиты опухоли. То есть иммунотерапия блокирует то, с помощью чего опухоль уклоняется от надзора. А затем собственная иммунная система ее уничтожает. Сегодня мы можем говорить, что порядка 25–30% опухолей используют именно такой механизм защиты. И, соответственно, назначая иммунотерапию, примерно такой же доле пациентов мы можем помочь. Остальные 70% опухолей уклоняются за счет какого-то другого механизма, который нам пока не до конца ясен. На сегодняшний день зафиксирован только один маркер, который нам предсказывает эффективность иммунотерапии, это так называемая PDL-экспрессия. Именно с помощью этого рецептора опухоль и пытается спрятаться от активной иммунной системы. И понятно, что чем больше таких рецепторов на поверхности опухоли, тем больше шансов, что она уклонится от надзора. Задача иммунотерапии – сразу блокировать этот рецептор, препарат соединяется с этим рецептором, и он становится функционально неактивным.

– Для каких групп пациентов эти новые терапевтические опции актуальны? Получают ли такие возможности лечения пациенты с НМРЛ?

– Если смотреть глобально, то эти механизмы защиты вообще изначально были разработаны организмом для того, чтобы защищаться от аутоиммунной агрессии, заболеваний типа системной красной волчанки, ревматоидного артрита. И организм эволюционно разработал защиту с помощью этого рецептора, чтобы защищать нормальные ткани. А опухоль украла этот механизм, стала использовать его в своем арсенале и так защищаться. Поэтому наша идеология лежит над органной принадлежностью опухоли.

Чтобы иммунитет распознал опухоль, у нее должна быть сильная мутационная нагрузка. Есть опухоли, в которых мало мутаций и иммунитет их плохо распознает, поэтому у таких опухолей нет задачи с помощью этого рецептора уклоняться. В таком случае иммунотерапия не будет работать. А есть, например, курильщики, у которых в течение 15–20 лет происходит ряд последовательных событий – одна мутация переходит в другую, вторая – в третью и так далее, пока не произойдет трансформации нормальной клетки в опухолевую. И вот такие опухоли курильщиков как раз сильно нагружены разными мутациями. И для них иммунотерапия кажется очень и очень перспективной. До иммунотерапии шансов у курильщиков на эффективное лечение IV стадии не было, шесть лет назад мы ничего обнадеживающего курильщикам предложить не могли. При этом курильщики – основная категория пациентов, страдающих раком легкого, их 90–95%.

– Играет ли роль, на какой стадии у курильщика выявлен рак легкого?

– Нет, сегодня стандарты использования иммунотерапии распространяются уже на III и IV стадии. То есть при I и II стадии это еще не стандартное лечение, но для III и IV в текущих мировых и российских стандартах в определенных случаях уже прописано использование иммунотерапии. При этом международные клинические исследования уже «зашли» в I и II стадии, и, надо сказать, первые результаты очень обнадеживающие. И мы ждем, что стандарты лечения даже I и II стадий в обозримом будущем будут пересмотрены и туда тоже будет интегрирована иммунотерапия.

– Насколько иммунотерапия продвинулась в лечении пациентов с НМРЛ?

– Сегодня у нас появились результаты применения иммунотерапии в реальной клинической практике. И никаких особенностей, генетических предрасположенностей, национальных расовых особенностей в эффективности препарата мы не видим. Те же результаты, которые были достигнуты в международных клинических исследованиях, повторяются и в лечении наших пациентов в рутинной практике. Фактически по частоте достижения ответа на иммунотерапию, по длительности этого ответа и по числу пациентов, находящихся в ремиссии больше 3-4 лет, показатели идентичны. Сегодня 25–30% пациентов, которые начинают лечение уже в IV стадии болезни, имеют шансы на длительный контроль над болезнью. И мы даже можем предположить, что у части этих пациентов есть потенциал на выздоровление, потому что даже по мировой статистике самые отдаленные результаты прослеживаемости составляют шесть лет. Но у нас перед глазами есть использование иммунотерапии при диссеминированной меланоме – результаты наблюдения более 10 лет. Кривые выживаемости очень похожи, а я уже говорил об универсальных механизмах контроля над болезнью, и в лечении диссеминированной меланомы мы уже считаем, что есть выздоровевшие, поэтому и при раке легкого мы тоже ожидаем потенциал выздоровления.

– Пациенты находятся на иммунотерапии весь названный вами период наблюдения?

– На сегодняшний день этот вопрос окончательно не решен – есть несколько направлений, которые продолжают изучаться в клинических исследованиях. В некоторых случаях лечение назначается до прогрессирования болезни либо до непереносимой токсичности, то есть фактически пожизненно. В других исследованиях препарат назначается на год или на два. Есть и другие промежуточные сроки, но основные тенденции такие. Все иммуноонкологические препараты, зарегистрированные в мире, есть и в России. Каждая клиническая ситуация трактует выбор определенного препарата, ведь вообще каждая опухоль индивидуальна и у нее существует свой генетический портрет. То есть иммуноонкологические препараты не являются полными аналогами друг друга и у них есть свои нюансы и показания к назначению в зависимости от клинической ситуации. Поэтому назначение иммунотерапии сегодня – это работа для очень высококвалифицированного медицинского специалиста.

– Можно ли улучшить возможности современной иммунотерапии?

– Есть несколько возможностей. Во-первых, за счет изучения биомаркеров – лучше отбирать группу пациентов для назначения иммунотерапии, в которой она с максимальной вероятностью сработает. Например, пациенты с очень выраженной экспрессией PDL – им достаточно назначить даже только иммуноонкологический препарат, без других лекарственный опций, и результат будет весьма удовлетворительный. Хотелось бы, чтобы появились новые предикторы эффективности этой терапии, однако пока их нет.

Другая стратегия – комбинация иммунотерапии с другими вариантами противоопухолевой терапии. Иммунотерапия хорошо сочетается со стандартной химиотерапий, лучевой терапией, таргетной терапией. Эти сочетания увеличивают частоту непосредственных эффектов и обладают синергизмом – потенциируют друг друга, помогают друг другу реализовать собственный эффект. Если нет выраженной экспрессии PDL, то врачи используют такие комбинированные варианты.

Есть третья опция – двойная иммунотерапия. Здесь надежды именно на воздействие на разные этапы формирования собственного иммунитета. Мы говорили, что иммунотерапия работает на финальном этапе, когда лимфоцит распознал опухоль и готов ее уничтожить. Но прежде чем лимфоцит доберется до опухоли, должны пройти так называемые события запуска и реализации этого механизма – лимфоцит должен научиться распознавать опухоль, правильно увеличить численность той своей популяции, которая умеет распознавать опухоль. Потом эту «армию» лимфоцитов нужно доставить к опухоли и уже там проконтактировать с ней. И вот задача двойной иммунотерапии – действовать не только на этом финальном этапе, но и на предыдущих, когда происходит активация лимфоцита и его размножение. Тогда проявляется больше активных лимфоцитов, которые лучше распознают опухолевую клетку, в конечном итоге в сочетании с тем, что второй компонент иммунотерапии будет действовать как блокатор опухоли, – это дает более выраженные эффекты. И такие схемы иммунотерапии уже зарегистрированы для лечения больных НМРЛ – и в мире, и в России. В данном случае регистрация схем лечения была практически одновременной.

Этот подход не только контроля, но и формирования собственного противоопухолевого иммунитета на всех этапах обеспечивает примерно такую же частоту ответа, как комбинированная терапия, но глубина ответа в плане длительности контроля над болезнью тут значимо возрастает. Если эффект достигнут, то длиться он будет долго – это отличительная черта двойной иммунотерапии. Ее работа – это помощь иммунной системе в активации своих «бойцов», эффективный процесс формирования собственного противоопухолевого иммунитета в принципе в организме, поэтому ширина применения такого подхода очень большая. В случае с той же меланомой уже давно зарегистрированы такие подходы, эта концепция уже реализована, то есть дальнейший потенциал и перспективы у такого подхода очень хорошие. Более того, на примере меланомы исследования показали, что один иммуноонкологический препарат лучше, чем просто химиотерапия, более новый иммуноонкологический препарат лучше, чем препарат первого поколения, а сочетание иммуноонкологических препаратов работает лучше, чем каждый из них по отдельности. Для рака легкого этот режим зарегистрирован в первой линии, и это серьезная опция в лечебном арсенале.