Dos medicamentos utilizados desde hace años para la diabetes y la porfiria, un tipo de enfermedades metabólicas, podría convertirse en una alternativa real para el tratamiento del cáncer de mama triple negativo, el más agresivo y difícil de abordar y que afecta a entre el 15 y el 20 por ciento de todas las pacientes con cáncer de mama. Estas mujeres carecen de tres objetivos de tratamiento cruciales: el receptor de estrógeno, el receptor de progesterona y el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano. Y, por esta razón, la mayoría se trata con quimioterapia estándar, en lugar de los fármacos dirigidos más nuevos.
Pero es posible que este escenario pueda cambiar en el futuro, según los resultados de un estudio que se publica hoy en «Nature». Precisamente la ausencia de los mejores medicamentos para este cáncer hizo que los investigadores de la Universidad de Chicago (EE.UU.) buscaran nuevas dianas farmacológicas y nuevas formas de interrumpir las vías causantes de la enfermedad. En el proceso, encontraron un par de armas nuevas, dos medicamentos experimentados que, cuando se probaron en ratones, produjeron resultados alentadores.
Creemos haber encontrado una manera de tratar los cánceres de mama resistentes, que actualmente no tienen una terapia dirigida, al reutilizar dos ‘viejos’ medicamentos, la metformina y el hemo, disponibles en el mercado desde hace tiempo
«Creemos haber encontrado una manera de tratar los cánceres de mama resistentes, que actualmente no tienen una terapia dirigida, al reutilizar dos ‘viejos’ medicamentos, la metformina y el hemo, disponibles en el mercado desde hace tiempo», destaca dijo la autora principal del estudio, Marsha Rosner.
Lo cierto que es que ninguno de estos medicamentos fue diseñado para tratar el cáncer. La metformina, descubierta en 1922 y utilizada clínicamente desde 1957, se desarrolló para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Disminuye la producción de glucosa en el hígado y aumenta la sensibilidad a la insulina.
Aunque el cáncer es más común en pacientes con diabetes que en controles sanos, los pacientes que toman metformina para la diabetes tienen menos probabilidades de desarrollar cáncer. El fármaco tiene un efecto directo contra el cáncer que puede reprimir la proliferación de células tumorales.
El otro, el hemo, comercializado como panhematina, es aún más antiguo. Se cristalizó por primera vez a partir de la sangre en 1853. Actualmente se usa para tratar los defectos de la síntesis de hemo. Estos defectos pueden causar porfirias, un grupo de ocho enfermedades relacionadas. Muchos de estos pacientes son tratados con inyecciones de panhematina, derivadas de glóbulos rojos procesados.
«Hasta donde sabemos, este es el primer uso conjunto de estos dos medicamentos. Creemos que hemos desvelado un nuevo mecanismo, algo básico y fundamental, y hemos encontrado formas de usarlo, explica.
Los tumores triple negativo, que suponen hasta un 15-20% de todos los casos de cáncer de mama, tienen el peor pronóstico de todos
Los investigadores encontraron que la principal diana anticancerígena para el hemo es un factor de transcripción conocido como BACH1. Esta proteína, a menudo, se encuentra muy expresada en los cánceres de mama triple negativos y es necesaria para la metástasis. Los niveles altos de BACH1 conducen a malos resultados en el tratamiento. Afortunadamente, BACH1 «no es esencial, y por lo tanto puede inhibirse con pocos efectos secundarios».
Además, la proteína BACH1 se dirige al metabolismo mitocondrial. Controla la velocidad de transcripción de la información genética del ADN al ARN mensajero al unirse a una secuencia de ADN específica. Esto puede suprimir la transcripción de los genes de la cadena de transporte de electrones mitocondrial, una fuente clave de energía celular. Cuando BACH1 es alta, esta fuente de energía se apaga.
«Básicamente descubrimos que podríamos ‘interrumpir’ esta proteína BACH1 que crea problemas. Podemos deshacernos de ella con hemo», explican.
Así, cuando las células cancerosas se tratan con hemina, BACH1 se reduce, lo que hace que las células cancerosas empobrecidas en BACH1 cambien sus vías metabólicas», comenta el coautor Jiyoung Lee. «Esto hace que los cánceres que son vulnerables a la metformina supriman la respiración mitocondrial». Y, además, han visto que esta nueva combinación, la hemina más la metformina, puede suprimir el crecimiento tumoral.
Los resultados podrían extenderse a otros tumores, ya que la expresión de BACH1 se observa en muchos cánceres, incluidos los de pulmón, riñón, útero, próstata y leucemia mieloide aguda
En cuanto su uso en la clínica, los investigadores señalan que sus resultados podrían llegar a tres poblaciones distintas de pacientes con cáncer de mama triple negativo. «Pacientes con baja BACH1 y alta expresión de genes mitocondriales probablemente responderían solo a la metformina; aquellas con alta BACH1 y baja expresión de genes mitocondriales, predeciríamos la resistencia a la metformina, aunque nuestro trabajo sugiere que añadir hemo las sensibilizaría a la metformina. Y, por último, en un grupo con niveles medios de BACH1, a pesar de que no estamos muy seguros de su nivel de resistencia a la metformina, anticipamos que también responderían al tratamiento combinado con metformina y hemo», explica el investigador Joseph Wynne
Además, los resultados, señalan los autores, podrían extenderse a otros tumores. La expresión de BACH1 se enriquece no solo en este tipo de cáncer de mama, sino que también se observa en muchos cánceres, incluidos los de pulmón, riñón, útero, próstata y leucemia mieloide aguda. La inhibición de BACH1 de los genes de la cadena de transporte de electrones mitocondrial parece ser un mecanismo común.
