Inmunoterapia: un 80% de los pacientes sufre las secuelas de la terapia «estrella» contra el cáncer
Llegó casi hace una década y supuso un soplo de esperanza para muchos tumores. La inmunoterapia ha conseguido arrinconar algunos tan agresivos y mortales como el de pulmón o el melanoma. Y, es más, muchos pacientes permanecen con el cáncer «inactivo» largo tiempo. Quizás, en lo que hasta ahora nadie se había parado era en pensar en sus efectos secundarios. «Si bien son mejor tolerados que las anteriores terapias, tienen otros episodios no deseados», subraya Ignacio Gil-Bazo, e codirector de Oncología Médica de Clínica Universidad de Navarra.
En la actualidad, un 30% de los pacientes con cáncer se somete a este abordaje terapéutico; la mayoría, entre el 40-60% padece melanoma y entre un 10-30% presenta cáncer de pulmón. Según datos de los estudios clínicos, ocho de cada 10 pacientes tratados con inmunoterapia desarrollan algún tipo de efecto adverso, «aunque en la mayoría de los casos dicha toxicidad resulta leve y de sencillo control», apunta Antonio Calles, oncólogo médico del Hospital Universitario Gregorio Marañón de Madrid.
Sin embargo, un 25% de los pacientes experimenta complicaciones que pueden ser graves e incluso poner en riesgo la vida de las personas si no se diagnostica y trata a tiempo. Luis de la Cruz Merino, jefe de Servicio de Oncología Médica en Hospital Universitarios Virgen de la Macarena de Sevilla y vicepresidente de Grupo Español de Terapias Inmuno-Biológicas en Cáncer (Getica), explica que «se trata de efectos que ya veíamos en los ensayos clínicos pero a los que tenemos que prestar especial atención. Son poco frecuentes, pero graves y hay que conocerlos. No sólo los oncólogos, sino los profesionales de otras especialidades, empezando por Urgencias». Así, cabe destacar que los más frecuentes y leves son los relacionados con la piel (prurito y erupción) y los graves, los relacionados con el sistema nervioso como la meningitis aséptica o con el corazón como la miocarditis. La mayoría de los efectos secundarios suelen ser leves y cuando tiene mayor grado (III-IV) pueden ser más peligrosos», apunta Ruth Vera, presidenta de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) y jefa del Servicio de Oncología Médica del Complejo Hospitalario de Navarra.
¿Por qué ocurre?
Pese a que pasaron años en los que los médicos no veían que este tipo de terapia tuviera algún tipo de impacto en la progresión del tumor, cuando llegaron los anticuerpos dirigidos contra PD1/PDL1 y CTL4 todo cambió. De la Cruz Merino explica que «la toxicidad se debe a una hiperestimulación del sistema inmunitario, ya que se en ese proceso también se ven alterados los órganos sanos. Al final, las defensas del cuerpo terminan por reconocer a los propios como extraños».
De este modo, todo el organismo puede verse afectado. Como asegura Vera, «los nuevos fármacos actúan restableciendo el sistema inmune y, por lo tanto, cualquier órgano puede sufrir efectos adversos». Esto se plasma «en una alteración de los sistemas inmunomediados. Al final, se traduce en el desarrollo de dolencias terminadas en ‘‘-itis’’, es decir, que son inflamaciones producidas por los mecanismos de defensa», explica Esther Holgado, oncóloga médica de la Unidad de Mama y Pulmón de IOB Institute of Oncology en Madrid.
Identificar los síntomas para establecer su levedad o gravedad resulta un paso básico. «Desde los primeros ensayos clínicos la percepción es que hay algunos efectos adversos que pueden ser relativamente recurrentes como los dolores musculares y artralgias. Además, como algunos efectos adversos aparecen con muy baja frecuencia, cuantos más pacientes se tratan más posibilidad existe de que alguno lo padezca», apunta Vera. Hay efectos graves que se traducen en problemas de corazón, como las miocarditis; en los pulmones, como las neumonitis, «y los que comprometen la vida de los pacientes son las tormentas de citoquinas –ligados a las terapias CAR-T–, que se controlan y se resuelven en las UCI. Por lo que hay que conocer por qué se producen y cómo manejarlos».
Dentro de las toxicidades más frecuentes, a su vez más llevaderas, figuran la colitis, o diarrea intensa que puede llevar al paciente a un estado grave de deshidratación; «la toxicidad cutánea, que se manifiesta a través del ras o el prurito, y las alteraciones endocrinológicas, fundamentalmente aquellas relacionadas con la función de la glándula tiroidea (hiper o hipotiroidismo)», detalla Holgado.
Cabe subrayar que «menos de un 5% requieren un ingreso y la administración de un tratamiento inmunosupresor», apunta Calles. Pero, quizás, como la puerta de entrada de muchos pacientes con los efectos secundarios sean las Urgencias de los centros, «constituye un paso básico la formación de todos los especialistas, y por eso no dejamos de incluir en la ‘‘Guía de Inmunotoxicidad’’ –elaborada desde la Clínica Universidad de Navarra y editada por Eunsa - un desglose de qué patologías pueden aparecer y aglutinar las formas en las que deben resolver», manifiesta Gil-Bazo. Aunque, este profesional matiza que «en poco tiempo habrá que actualizarla, porque esta nueva generación de fármacos avanza muy rápido y la vigencia de las páginas no será muy extensa en el tiempo».
¿Sola o combinada?
Otro de los aspectos que se tiene en cuenta a la hora de medir qué efecto secundarios pueden surgir es el modo de administración, si se da sólo un fármaco, la combinación de dos o el uso de inmunoterapia con «quimio» o una terapia dirigida. «En general, la monoterapia se tolera de forma excelente. Los pacientes responden bien al tratamiento, después de unas primeras semanas en las que hay que tener más precaución, la calidad de vida suele ser excelente. El problema de las combinaciones de fármacos (inmunoterapia) es que el riesgo de padecer efectos adversos es mucho más alto», explica la presidenta de SEOM.
No obstante, Calles asegura que «aún hoy resulta más habitual la muerte tóxica por quimioterapia que por la inmunoterapia. Lo único que tenemos que tener en cuenta es que debemos conocer cuáles son los efectos más graves para anticiparnos a ellos y tratarlos a tiempo». Por eso, Gil-Bazo apunta que «en los comités multidisciplinares ya no basta con los profesionales como patólogos, radiólogos, farmacéuticos... se amplía a todo el hospital, cardiólogos, neurólogos, reumatólogos, dermatólogos, digestivos, nefrólogos... Incluso, debemos apoyarnos en la atención primaria para que, si los pacientes pasan por su consulta con determinados problemas, nos los deriven».
Los oncólogos apuntan que, quizás, lo que eleva la frecuencia de los episodios de toxicidad y la incidencia de los mismos «es la suma de dos anticuerpos inmunoterápicos. No es que sean más potentes, sino que hay más posibilidades de que aparezcan. Por eso, resulta importante valorar siempre lo que más necesiten los pacientes», comenta Calles. Este especialista también añade que «cuando se combina con la ‘‘quimio’’ o algún tipo de terapia dirigida –que son indicaciones ya aprobadas por la EMA (Agencia Europea del Medicamento) y la FDA (Agencia Estadounidense del Medicamento)–, sólo se suman las secuelas, no salen nuevas».
Desde SEOM, Vera expone que «los efectos secundarios ocurren precisamente debido a la activación del sistema inmune. El deseado es que el sistema inmune se active contra el tumor, pero en ocasiones puede activarse en exceso en un órgano sano dando lugar a los efectos secundarios». Quizás por ello, resulta que en muchos casos, la aparición de signos adversos equivale a que la terapia está cumpliendo la función de reactivar el sistema inmunitario.