Ученые нашли уязвимое место у малярийного паразита
Международная команда исследователей из Института Фрэнсиса Крика в Великобритании и Института молекулярной медицины Гульбенкяна в Португалии обнаружила, что эволюция особого семейства белков позволила опаснейшему малярийному паразиту Plasmodium falciparum адаптироваться к заражению человека. Эти белки могут стать новой мишенью для лекарств, способных преодолеть проблему устойчивости к текущим препаратам. Работа опубликована в журнале Nature Microbiology (NM).
Малярия ежегодно заражает более 200 миллионов человек и уносит свыше 500 тысяч жизней. Заболевание вызывается паразитом, который попадает в организм через укусы комаров и разрушает эритроциты — красные кровяные тельца. Наиболее смертельной является разновидность Plasmodium falciparum, ответственная за более 95% летальных исходов.
Во время заражения паразит экспортирует около 10% своих белков внутрь эритроцитов, перестраивая их так, чтобы они слипались друг с другом и стенками сосудов. Это может приводить к образованию тромбов. Среди экспортируемых белков особенно выделяются так называемые FIKK-киназы — ферменты, способные изменять как белки самого паразита, так и молекулы хозяина, включая сигнальные пути человека.
Ученые проанализировали более двух тысяч образцов паразита и обнаружили, что большинство FIKK-киназ защищены от мутаций, что говорит об их важной роли в способности паразита заражать человека. Один из ферментов, как выяснилось, взаимодействует с аминокислотой тирозином — впервые такое наблюдение зафиксировано у паразитов.
Благодаря вычислительным инструментам, в том числе нейросети AlphaFold 2, исследователи поняли, как FIKK-киназы выбирают себе мишени: это зависит от небольшой подвижной части белка — так называемой «петлевой области». Несмотря на разнообразие, у всех FIKK-киназ есть структурные элементы, отличающие их от человеческих, что открывает возможность избирательно атаковать паразита.
На следующем этапе команда протестировала молекулы, способные блокировать родственные белки у человека, и нашла три соединения, два из которых эффективно подавляли активность большинства FIKK-киназ в пробирке. Это означает, что можно попытаться создать лекарство, блокирующее сразу все FIKK-киназы, — это затруднит паразиту возможность вызывать болезнь, а также снизит риск развития устойчивости.
«Примерно миллион лет назад Plasmodium перешел от птиц к человекообразным обезьянам. Тогда и произошло расширение семейства FIKK-киназ, позволившее паразиту заражать наших ближайших родственников. Позже он адаптировался и к человеку, и, как мы показали, те же киназы остались для него жизненно важны. Это дает надежду на универсальное лечение», — отметил руководитель лаборатории взаимодействия паразита и хозяина Морис Трик.
Исследователи подчеркивают, что большинство существующих лекарств нацелено на отдельные белки, что облегчает появление устойчивых форм паразита. Подход, при котором можно заблокировать сразу целое семейство важных белков, может стать новым направлением в борьбе с малярией.