Митохондрии могут «перезаряжать» Т-клетки, усиливая их способность бороться с опухолями
Борьба с раком утомительна для Т-клеток. Враждебное микроокружение опухоли может так сильно снижать активность митохондрий, что возникает состояние, называемое истощением Т-клеток. Из-за этого состояния становится невозможным использовать метод лечения рака, известный как адоптивная клеточная терапия. В этом методе пациентам вводят здоровые Т-клетки, которые должны атаковать опухоль.
Чтобы использовать адоптивную клеточную терапию, необходимо разработать новый метод, который позволит повысить активность митохондрий и «зарядить» Т-клетки.
Исследователи из Бригама и женской больницы в сотрудничестве с учёными из Института иммунотерапии Лейбница (Leibniz Institute for Immunotherapy) в Германии разработали метод, который позволяет «перезарядить» Т-клетки. Они добавляют к ним дополнительные митохондрии, используя для этого мультипотентные стромальные клетки.
В журнале Cell было опубликовано исследование, в котором говорится, что Т-клетки с повышенной активностью более эффективно борются с опухолями и снижают признаки истощения в моделях рака на животных. Это открытие позволяет предположить, что данный метод может улучшить существующие методы иммунотерапии.
«Эти усиленные Т-клетки преодолевают одно из основных препятствий в иммунотерапии, проникая в опухоль и преодолевая состояние, при котором иммунная система не реагирует на опухоль», — рассказал автор исследования Шиладитья Сенгупта (Shiladitya Sengupta) из медицинского факультета Бригама.
«Митохондрии обеспечивают топливо. Это похоже на то, как если бы мы доставляли Т-клетки на заправку и заправляли их топливом. Эта трансплантация митохондрий знаменует собой начало эры терапии с использованием органелл. Суть этой терапии заключается в том, чтобы доставить органеллу в клетку и сделать её более эффективной».
Предыдущие попытки улучшить работу митохондрий в Т-клетках были направлены на воздействие на определённые гены или пути. Однако эти методы оказываются неэффективными, если митохондрии уже повреждены или не функционируют должным образом.
«Наш подход основан на трансплантации целых здоровых митохондрий в клетки. Этот процесс похож на пересадку органов, таких как сердце, печень или почки, но выполняется на микроскопическом уровне», — пояснил Лука Гаттинони (Luca Gattinoni) один из ведущих авторов исследования.
При разработке этого метода учёные использовали свои предыдущие открытия. Они выяснили, что раковые клетки могут поглощать митохондрии иммунных клеток через особые структуры — межклеточные нанотрубки. Эти нанотрубки исследователи сравнивают с «крошечными щупальцами».
Основываясь на этих результатах, группа исследователей совместно с учёными из Института Лейбница решила изучить взаимодействие между стромальными клетками костного мозга (СККМ) и цитотоксическими Т-клетками.
Используя различные методы электронной и флуоресцентной микроскопии, они обнаружили, что BMSC создают нанотрубки. Эти нанотрубки направляют к активированным Т-клеткам неповрежденные митохондрии.
Это открытие помогло оживить Т-клетки (мито+), которые продемонстрировали увеличение дыхательной способности. Это является признаком усиленного метаболизма.
Исследователи изучили влияние перегрузки Т-клеток на иммунную функцию. Они создали мышиную модель меланомы и ввели в неё мито+ клетки. Эти клетки показали значительно более сильный противоопухолевый эффект и обеспечили более длительную выживаемость по сравнению с обычными Т-клетками.
Дальнейшие исследования показали, что митохондриальные клетки (мито+) могут легко проникать в опухоли и быстро размножаться. Они также могут передавать дополнительные митохондрии дочерним клеткам, которые сохраняют их в течение длительного времени.
Кроме того, авторы обнаружили, что мито+ клетки способны выживать и противостоять истощению Т-клеток в микроокружении опухоли.
Исследователи выяснили, что активация Т-клеток человека помогает иммунной системе в борьбе с опухолями в различных моделях рака. Они обнаружили, что инфильтрирующие опухоль лимфоциты и CAR-T-клетки, которые часто повреждают митохондрии в окружении опухоли, проявляют более сильные противоопухолевые свойства при усилении митохондрий из первичных СККМ человека-донора.
Авторы предполагают, что в будущем эти методы можно будет использовать для дополнительной активации Т-клеток пациента с помощью специально подобранных BMSC. Это позволит применять технологию адоптивного переноса клеток.
Литература:
Intercellular nanotube-mediated mitochondrial transfer enhances T-cell metabolic fitness and antitumor efficacy, Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.029. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00956-5
Запись Митохондрии могут «перезаряжать» Т-клетки, усиливая их способность бороться с опухолями впервые появилась Medical Insider.