Irene Nevado siempre dice que tiene tres cumpleaños . Además del suyo propio, esta enfermera mallorquina guarda en su corazón como efeméride la fecha de sus dos trasplantes de pulmón , 26 de marzo de 2008 y 7 de enero de 2019. A estos días tan señalados, Nevado añade otra fecha: el 29 de diciembre de 2023. Nevado sufría una infección de 'Pseudomonas aeruginosa' resistente a todos los tratamientos antibióticos conocidos y que empezó a provocarle un rechazo agudo en sus recién estrenados pulmones. Se sometió ese día a una singular terapia: virus bacteriófagos , creados en el Instituto de Biología Integrativa de Sistemas (I2SysBio) de la Universidad de Valencia específicamente contra la bacteria que estaba acabando con su vida. El tratamiento, realizado bajo la dirección de la viróloga Pilar Domingo-Calap , fue un éxito. Bastó con inhalar el fago en unas cuantas nebulizaciones para que, diez días después, la bacteria que la había atormentado durante años fuera ya indetectable en el organismo de Nevado, aquejada desde su nacimiento de fibrosis quística. Sus pulmones estaban limpios y sin flema. Hoy vive sus casi 47 años con una envidiable vitalidad. «A mí los fagos me salvaron la vida, lo digo así de claro», confirma a ABC. La noticia de su curación, por supuesto, dio la vuelta a España y al mundo. Para cientos de pacientes aquejados de enfermedades crónicas y expuestos a una posible infección por bacterias resistentes a los antibióticos, el caso de Nevado abría un horizonte de esperanza: un tratamiento absolutamente personalizado, asequible y de fabricación 100% nacional , sin depender de precios, aduanas o farmacéuticas. «A raíz de los fagos me ha escrito muchísima gente, que si tienen resistencia a tal antibiótico, que si llevan toda la vida con esto… yo les digo que por probar no pierden nada», explica Nevado. «Lo bueno de los fagos es que son inocuos, son proteínas que luego se deshacen». Lo mismo le sucede, desde entonces, a Domingo-Calap. Hace unas semanas, un sábado salieron ambas en 'Informe Semanal' (TVE) hablando del tema y, al encender el ordenador de su despacho al siguiente lunes, lo encontró a rebosar de correos electrónicos. El teléfono de su despacho sonaba sin parar. A la viróloga le encantaría darles la respuesta que anhelan a todos esos interesados, pero no puede. «Lo peor es que los pacientes se enfadan conmigo y me preguntan por qué no lo hago, y yo hago todo lo que puedo, de verdad», confiesa a ABC. Tras el periodo de gracia que le concedió la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (Aemps), de repente el grifo se cerró. Además de a Nevado, les dio tiempo a tratar exitosamente con fagos a una quincena de pacientes. Desde entonces, la agencia dependiente del Ministerio de Sanidad no volvió a autorizar un tratamiento de fagoterapia en humanos (sí se han permitido en perros, gatos o caballos) en nuestro país. Entre mayo de 2023 y el verano de 2024 se habían logrado aprobar para un uso compasivo, en casos en los que cualquier otra alternativa terapéutica había fracasado y siempre con el consentimiento informado del paciente. Ella, no obstante, sigue insistiendo a la Agencia del Medicamento. «Ayer me contestaron otra vez que requieren de ensayos clínicos, que no van a dejar hacer más usos compasivos y que ahora mismo no hay un marco para una fagoterapia personalizada», explica. Los virus bacteriófagos no son ninguna novedad. Fueron identificados por primera vez hace más de un siglo por Félix d'Herelle , del Institut Pasteur de París, que junto al microbiólogo georgiano George Eliava descubrieron el potencial de los fagos para combatir infecciones. En aquellos primeros años del siglo XX su potencial era especialmente llamativo en el contexto militar, pero el fusilamiento de Eliava en 1937 y el descubrimiento de la penicilina confinaron toda investigación sobre estos virus a un oscuro reducto tras el telón de acero. Sólo décadas más tarde, con el colapso de los antibióticos —los actuales son cada vez más ineficaces y la industria farmacéutica es incapaz de encontrar alternativas— y la aparición de las superbacterias, la ciencia occidental comenzó a mirar de nuevo hacia estos virus bacteriófagos en busca de respuestas. Hasta hace una década, los fagos interesaban principalmente a la ciencia básica. El grupo de Francis Mojica en la Universidad de Alicante, por ejemplo, lleva años observando cómo las bacterias emplean el sistema de modificación genética Crispr-Cas para defenderse de estos virus. Mientras, se oían historias como la de aquel hijo que viajó a Georgia para traerse en una maleta hasta el sur de España unos viales de fagos que pudieran ayudar a su anciano padre a superar una infección de SARM (Staphylococcus Aureus Resistente a la Meticilina), una de las superbacterias más difíciles de tratar. «En algunos trabajos previos realizados en otros países, la fagoterapia fallaba porque no se usan terapias específicas», explica Domingo-Calap. «Está claro que si le pones a un paciente un fago que no reconoce a su bacteria, no funciona». Sin embargo, en los últimos años, gracias a iniciativas como el Grupo de Trabajo en Terapia Fágica y a una mayor colaboración internacional, la eficacia de este tipo de tratamientos ha dado un salto. Ya no se dispara a las bacterias con perdigones georgianos, sino con precisión submilimétrica. En el caso de Irene Nevado, por ejemplo, los investigadores del I2SysBio obtuvieron una muestra de la 'Pseudomona aeruginosa' que la estaba torturando y trabajaron con expertos en terapia fágica de la Universidad de Yale, en Estados Unidos, para crear un antídoto idóneo, perfeccionado además para ser más efectivo y generar menos resistencias. Además, los fagos no son una antítesis al tratamiento con antibióticos, sino que pueden ser complementarios. Como destacaba hace un año María del Mar Tomás, vocal de comunicación de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas (Seimc) en una jornada sobre estas terapias, «lo más importante que tienen los fagos es su acción sinérgica con los antibióticos y es clave, porque nos permite recuperar antibióticos que eran resistentes como son los betalactámicos», es decir, la amoxicilina clavulánico, el meropenem o el imipenem, asequibles y consolidados en la práctica clínica pero cuya eficacia frente a determinadas amenazas se ha ido reduciendo. El uso actual de los fagos como terapia antimicrobiana es muy dispar en Europa . Bélgica o Polonia se han postulado como estandartes, mientras que otros países observan con cautela la evolución de la fagoterapia amparándose en su uso compasivo. El año pasado, la Comisión dio un empujón a probar la seguridad y eficacia de los tratamientos con fagos concediendo 45 millones de euros a tres únicos proyectos. La paradoja es que, para arrancar, la terapia con fagos no necesita tanto dinero —de hecho, el tratamiento de Nevado fue financiado de forma altruista por asociaciones de pacientes de fibrosis quística y llevado a cabo en la sala de bioseguridad del instituto valenciano— pero para reunir los requisitos que la Aemps exige a Domingo-Calap para aplicar los fagos a los 150 pacientes que ya tienen caracterizados, se necesitan varios millones de euros: desarrollar un ensayo clínico en varias fases, construir infraestructuras como una sala blanca, solo al alcance de grandes farmacéuticas, que la empresa que administre los fagos tenga capacidad de fabricación farmacéutica, etcétera. De ahí la frustración. Para facilitar la transferencia del laboratorio al mundo real, Domingo-Calap fundó en 2023 Evolving Therapeutics, una 'spin-off' de la Universidad de Valencia. Pero sin el aval regulatorio de la Aemps todo proyecto que involucre usar fagos entra sin remedio en un bucle kafkiano: para eliminar las trabas se exige un ensayo clínico, pero eso requiere financiación, que ni la industria ni Europa va a facilitar si en el país existen trabas burocráticas. Este periódico se puso en contacto hace unos días tanto con la Aemps como con el Ministerio de Sanidad para conocer su versión, sin obtener respuesta a la fecha de publicación de este reportaje. Incluso con su fago personalizado bajo el brazo y en una situación tan apremiante, a Nevado tampoco le resultó sencillo que en el Hospital Puerta de Hierro de Madrid aceptaran darle el tratamiento. «Mi impresión es que era por desconocimiento, los médicos no sabían qué era», explica. «De hecho, desde que me lo pusieron nunca me han preguntado qué tal me fue con los fagos». «Un fago no es como un fármaco, una molécula que sale de una cadena de producción y que se valida para todos por igual: es un producto biológico que debería seguir otras normas», argumenta la viróloga. De hecho, otra alternativa para tratar las infecciones de bacterias resistentes como la terapia fecal está siendo desplegada con alfombra roja. Recientemente, la biofarmacéutica vasca Mikrobiomik logró de la Aemps la autorización para su terapia biológica basada en microbiota fecal tras varios años siendo aplicada como uso compasivo. «Estoy, por supuesto, a favor de que se apruebe el trasplante fecal », explica Domingo-Calap, «pero lo que más tiene son fagos, ¿por qué entonces no se permite usar un vial de suero salino con el fago que mata la bacteria diana del paciente? Ese fago lleva un 'pasaporte', lo secuenciamos, lo analizamos y los resultados en el laboratorio avalan su uso. Sabemos que ese fago no afecta a la microbiota. ¿Cómo es posible que no nos dejen utilizarlo? Literalmente no lo entiendo». La intención de los investigadores que trabajan con fagos en España sería disponer de una «fagoteca » , si no en cada hospital al menos en algunos centros de referencia. Allí tendrían la oportunidad de testar los fagos disponibles con las cepas que van llegando de los pacientes en apuros. Y, como en Tinder, si hay un 'match', poder realizarlo. «Hay gente que dice que si les tocaran diez millones de euros en la lotería viajarían por el mundo o dejarían de trabajar», reflexiona Domingo-Calap. «Yo me lo gastaría todo en financiar ese ensayo clínico».
