Lo que nuestros genes de primate nos revelan sobre la enfermedad
En los últimos años, cuando el zoólogo y genetista Tomàs Marquès-Bonet daba una charla divulgativa, solía terminar con el mensaje de que “proteger y conocer a los primates nos puede ayudar a conocernos mejor a nosotros mismos”. Un final motivador que puede parecer un lugar común, pero ahora sabemos que contiene un fondo muy real.
Así lo demuestra el especial que se publica este jueves en la revista Science coordinado por este investigador del Instituto de Biología Evolutiva (CSIC-UPF), una serie de cuatro trabajos con la colaboración de investigadores de 24 países, en los que se presenta el genoma de más de 809 individuos de 233 especies de primates. Una aportación que no solo cubre casi la mitad de todas las especies de primates existentes en la Tierra y multiplica por cuatro el número de los genomas de estos animales disponibles, sino que permite conocer qué mutaciones se pueden descartar como patogénicas en los humanos e incluso establecer un grado de probabilidad de que el resto lo sean.
“Para mí es cerrar un círculo que empezó hace muchos años”, explica Marquès-Bonet a elDiario.es. A su juicio, estos datos genómicos —de los cuales el 80% han sido secuenciados en el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG) de Barcelona— suponen establecer un “puente entre la conservación, la evolución y la biomedicina” y demuestran la utilidad de lo que algunos consideraban como el “pasatiempo” de estudiar los monos. “Esta idea de que, de estudiar chimpancés y monos araña pases a que en un hospital utilicen un genoma que tú has obtenido para entender enfermedades, es muy bonita y gratificante”, asegura el coordinador de este especial.
La clave para entender la relevancia de este trabajo está en la dificultad que supone detectar, entre cientos de miles de mutaciones, las que causan las enfermedades humanas. “El reto principal del siglo XXI ya no es leer genomas, sino entender la carga funcional de cada combinación de nucleótidos, para conocer no solo cómo nos formamos como especie, sino para entender enfermedades”, señala Marquès-Bonet.
Una estrategia es comparar nuestro genoma con el de otras especies y ver las mutaciones que se han mantenido, una señal de que han tenido alguna utilidad y no son perjudiciales para la salud. Es lo que se hizo recientemente en el proyecto Zoonomia con el genoma de 240 mamíferos, en el que también participó este equipo de genetistas del IBE. “Lo que hemos aprendido es que los primates tienen mucho más valor añadido porque se parecen más a nosotros”, señala el investigador catalán.
Ahora, al comparar el genoma de 233 especies de primates con la nuestra, los investigadores han hallado 4,3 millones de mutaciones “missense” que afectan a la composición de los aminoácidos y pueden alterar la función de las proteínas. Al cotejar estas mutaciones entre especies, encontraron que un 6% se han conservado a lo largo de la evolución, por lo que se consideran "potencialmente benignas”, ya que de lo contrario no habrían perdurado.
Este hallazgo ayuda a reducir la lista de sospechosos y acotar mejor los estudios genéticos en enfermedades humanas, desde el cáncer hasta las enfermedades raras. Para entenderlo, señala Marquès-Bonet, es como si las posibilidades de tener una mutación potencialmente patogénica fueran los números de un bingo. Los especialistas no saben qué bolas van a salir (qué genes son los que causan la enfermedad), pero ahora al menos pueden descartar que este 6% de bolas esté en el bombo.
El alcance del trabajo no se detiene aquí. La empresa Illumina, líder mundial en secuenciación de ADN que se unió al equipo de Marquès-Bonet al conocer que estaba a la cabeza mundial en el análisis del genoma de primates, ha utilizado el 94% de las mutaciones no coincidentes y potencialmente perjudiciales para analizarlas mediante un algoritmo de aprendizaje profundo llamado PrimateAI-3D. Este programa de inteligencia es una especie de ChatGPT para genética que utiliza la secuencia del genoma en lugar del lenguaje humano para establecer qué probabilidades hay de que causen problemas de salud.
“También hemos cogido los genomas de la base de datos del UK Biobank y hemos visto si las más patogénicas están en unos pocos humanos o en todos los humanos, y hemos visto que son raras”, explica Marquès-Bonet. Estos detalles se ofrecen en el cuarto de los estudios publicados este jueves en Science, firmado por Petko Fiziev y su equipo. Los autores han usado el algoritmo para estimar la patogenicidad de variantes de codificación raras en 454.712 individuos del UK Biobank, con el objetivo de predecir “el riesgo genético para enfermedades comunes y rasgos complejos”.
De momento, advierte el coordinador de estos trabajos, es solo una prueba de concepto, pero siguen aumentando los genomas de primates y el número de bolas del “bingo genético” que están identificando aumentará sustancialmente en los próximos años, contribuyendo a cercar más las posibles causas de la enfermedad.
Un “salto de escala”
Toni Gabaldón, investigador ICREA y jefe del laboratorio de Genómica Comparativa que comparten el IRB Barcelona y el BSC, cree que este resultado mejora sustancialmente nuestro conocimiento. “Han mapeado el genoma de casi la mitad de género de primates, es un salto de escala respecto a lo que teníamos”, subraya. Además de clarificar muchas preguntas sobre la evolución de los primates, también cree que el resultado es sorprendente e interesante respecto a la salud humana.
“Había una lista de mutaciones que cambian la función de la proteína, que habían aparecido en humanos y eran diferentes de las del alelo ancestral, es decir del neandertal, los chimpancés y los gorilas”, señala. “Ahora han abierto ese rango de comparaciones y han descubierto que más de la mitad de esas mutaciones que pensábamos que habían ocurrido solo en humanos estaban en otros primates; ya no son tan exclusivas”.
“Ahora, tras comparar con tantas secuencias distintas de primates, podemos concluir que hay un grupo menor –pero más fiable– de mutaciones que sólo se encuentran en el linaje humano que explicarían por qué somos como somos”, añade Gemma Marfany, catedrática de Genética de la Universidad de Barcelona.
Esta repetición en diferentes especies es la que reduce el número de mutaciones sospechosas de ser patogénicas. “Porque las variantes que son comunes suelen ser variantes “permitidas”, o sea que no causan problemas”, asegura Gabaldón. “El segundo aspecto interesante es que lo autores han usado esa información de los primates para entrenar modelos de IA que evalúan el posible impacto en función de la frecuencia con la que aparecen”. Aunque esta información queda aún lejos de la aplicación clínica, destaca, va a venir muy bien para mejorar los análisis que se hacen ahora con el estudio de asociación del genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés).
“Lo que se hacía hasta ahora era comparar el genoma de un grupo de gente con diabetes con otro de gente sin diabetes, por ejemplo, y buscar qué cambios aparecen más en los que tienen diabetes”, explica el especialista. “Pero esto es impreciso porque no todos tienen la misma mutación y hay varias mutaciones posibles; ahí es donde va a ser especialmente útil tener esta nueva capa de información que aportan los primates”.
Según este resultado, añade Marfany, incorporando “PrimateAI-3D” se puede analizar de forma precisa la contribución tanto de las variantes frecuentes con su valor de riesgo poligénico, como el impacto de mutaciones raras en posiciones muy conservadas en primates, prediciendo con una elevada fiabilidad la probabilidad de sufrir estas enfermedades en una persona concreta. "Con un plus añadido", señala, "como los primates son externos al grupo de humanos, estos algoritmos son igualmente predictivos en todas las poblaciones humanas, sin sesgo con los humanos de ascendencia europea, como sucede en la actualidad".
Antonio Rosas, investigador del Museo Nacional de Ciencias Naturales (MNCN-CSIC), destaca “la inmensidad de datos” que se han manejado en este estudio, que desborda los marcos anteriores. “Los resultados llaman la atención por el valor que pueden aportar para conocer nuestra propia biología”, asegura. Rosas cree que este trabajo ofrece un telón de fondo muy sólido que ha permitido identificar una serie de mutaciones que creíamos que eran exclusivas de Homo sapiens y se han producido en otros primates. “Lo que más me ha interesado”, señala, “es que curiosamente los cambios que afectan al hecho de ser gran simio están afectando a muchos de los genes que producen patología, de manera estadísticamente significativa, una nueva información que habría que estudiar más”.
¿Se cobró la evolución un precio en los grandes simios por los cambios morfológicos que experimentaron? “Este trabajo ofrece muchos nuevos datos”, concluye, "pero todavía sigue habiendo preguntas de fondo que no sabemos responder: el porqué del cambio y la función que ese cambio en los nucleótidos tiene en nosotros o en los gorilas, por ejemplo, es algo sobre lo que aún habrá que investigar".