Un nuevo fármaco oral en investigación demuestra en humanos una reducción del 38% de los triglicéridos
Investigadores de la Escuela Politécnica Federal de Lausana en Suiza están desarrollando un compuesto, ya probado en humanos, que administrado por vía oral puede reducir los triglicéridos hasta un 38 por ciento sin alterar las vías protectoras del colesterol del cuerpo, lo que puede ayudar a reducir significativamente el riesgo de enfermedades cardíacas, accidentes cerebrovasculares y pancreatitis.
Cuando se come el cuerpo cuerpo convierte las calorías adicionales, especialmente las provenientes de carbohidratos, azúcar, grasas y alcohol, en moléculas llamadas "triglicéridos". Los triglicéridos son un tipo de grasa o "lípido", que el cuerpo almacena en sus células grasas como combustible energético para obtener energía entre comidas.
Mantener bajo control los niveles de grasa en la sangre depende de un equilibrio preciso. El hígado y el intestino liberan partículas de grasa al torrente sanguíneo, mientras que las enzimas trabajan para descomponerlas y eliminarlas. Cuando la producción de grasa supera la depuración, los triglicéridos se acumulan, lo que propicia enfermedades metabólicas como la dislipidemia, la pancreatitis aguda y la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD).
Uno de los interruptores maestros de este sistema es una proteína llamada Receptor X del Hígado, o LXR, que controla varios genes que participan en la producción y el manejo de las grasas. Cuando el LXR está activo, los triglicéridos y el colesterol tienden a aumentar. Reducirlo mediante medicamentos parece prometedor, pero como el LXR también participa en las vías protectoras del colesterol en otras partes del cuerpo, bloquearlo en todas partes podría ser más perjudicial que beneficioso. "Este dilema ha frenado el avance en este campo durante años", advierte la investigación.
Ahora, científicos dirigidos por Johan Auwerx en la EPFL y Mani Subramanian en OrsoBio han abordado este problema con un compuesto administrado por vía oral que puede reprimir la actividad de LXR específicamente en el hígado y el intestino para reducir los triglicéridos sin alterar las vías protectoras del colesterol del cuerpo.
El compuesto TLC-2716 es lo que se conoce como un agonista inverso del receptor LXR. A diferencia de un bloqueador (antagonista), que simplemente impide la activación del receptor, un agonista inverso provoca que el receptor emita el efecto contrario al que normalmente produciría. El estudio, publicado en 'Nature Medicine', es el primero de este tipo que se prueba en humanos.
Los científicos comenzaron analizando grandes conjuntos de datos genéticos humanos para determinar qué variante del LXR se relaciona con biomarcadores de triglicéridos elevados en sangre. Los datos apuntaron a las variantes genéticas del LXRa, que se expresa considerablemente en el hígado.
Esto se confirmó mediante la aleatorización mendeliana, un método eficaz que determina las relaciones causales entre la expresión génica y los resultados. En este caso, se confirmó una relación causal entre LXRa y los trastornos metabólicos: una mayor expresión de LXRa puede elevar los triglicéridos. Los hallazgos ayudaron a seleccionar TLC-2716 como un compuesto eficaz para probar contra LXRa. PROBANDO EL COMPUESTO
El estudio se trasladó posteriormente de las computadoras al laboratorio. En modelos de enfermedades metabólicas en roedores, el TLC-2716 y un compuesto relacionado redujeron los triglicéridos y el colesterol en sangre, así como la acumulación de grasa en el hígado. Mientras tanto, experimentos con organoides hepáticos humanos (modelos miniatura de tejido hepático enfermo cultivados en laboratorio) mostraron la misma tendencia, con menor acumulación de lípidos y menor inflamación y fibrosis.
El siguiente paso fue la seguridad. Estudios toxicológicos en ratones y primates no humanos, combinados con análisis farmacocinéticos, demostraron que el TLC-2716 permanece principalmente en el hígado y el intestino. Esto es clave, ya que limita la exposición a otros tejidos donde la inhibición de LXR podría ser riesgosa, abordando así el principal problema del desarrollo de fármacos para el tratamiento de enfermedades metabólicas relacionadas con niveles elevados de triglicéridos.
Los hallazgos de laboratorio sentaron las bases para un estudio de fase 1 aleatorizado y controlado con placebo en adultos sanos. Los participantes recibieron TLC-2716 durante 14 días en una dosis única diaria. El ensayo se centró primero en la seguridad y la tolerabilidad, y los autores informan que el fármaco cumplió con estos criterios de valoración principales.
Pero incluso este breve ensayo tuvo efectos claros: los participantes que recibieron dosis más altas de TLC-2716 mostraron descensos notables en los triglicéridos y el colesterol remanente. Con las dosis más altas de TLC-2716 (12 mg), los triglicéridos disminuyeron hasta un 38,5 %, mientras que el colesterol remanente posprandial (después de comer) se redujo hasta un 61%. Esto ocurrió a pesar de que los participantes comenzaron con niveles de lípidos relativamente normales y sin el uso de otros fármacos hipolipemiantes.
El tratamiento también aceleró la depuración de triglicéridos al reducir la actividad de dos proteínas que normalmente la ralentizan, ApoC3 y ANGPTL3. Al mismo tiempo, el estudio no detectó reducciones en la expresión de ABCA1 y ABCG1 en las células sanguíneas, genes utilizados aquí como marcadores vinculados al transporte inverso del colesterol.
Los resultados del ensayo muestran que la reducción selectiva de la actividad de LXR en el hígado y el intestino mediante TLC-2716 podría ofrecer una nueva vía, complementaria a otros enfoques, para abordar los niveles altos de triglicéridos y los trastornos metabólicos relacionados. Los datos de la fase 1 respaldan la realización de más pruebas clínicas en estudios de fase 2, incluyendo en personas con hipertrigliceridemia y MASLD. Se necesitarán ensayos más amplios, pero, por ahora, el concepto cuenta con su primera prueba de concepto en humanos.