La obesidad causa hipertensión. La hipertensión causa enfermedades cardiovasculares. Y las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte en todo el mundo. Aunque el vínculo entre la grasa y la hipertensión es claramente central en esta cadena, su base biológica permaneció incierta durante mucho tiempo. ¿Qué tiene la grasa que afecta la función vascular y el control de la presión arterial? Un nuevo estudio publicado en la revista ' Science ' demuestra cómo la grasa beige termogénica, un tipo de tejido adiposo distinto de la grasa blanca que ayuda al cuerpo a quemar energía, influye directamente en la regulación de la presión arterial . Basándose en la evidencia clínica de que las personas con grasa parda tienen menor riesgo de hipertensión, un equipo de la Universidad Rockefeller (EE.UU.) crearon modelos de ratón incapaces de formar grasa parda (el depósito de grasa termogénica en ratones más similar a la grasa parda humana adulta) para observar qué ocurre cuando se pierde este tejido. Descubrieron que la ausencia de grasa parda aumenta la sensibilidad de los vasos sanguíneos a una de las hormonas vasoconstrictoras más importantes, la angiotensina II, y que bloquear una enzima involucrada en la rigidez vascular y la interrupción de la señalización normal puede restaurar la función vascular saludable en ratones. Publicados en ' Science ' , estos resultados revelan un mecanismo previamente desconocido que impulsa la hipertensión y apuntan hacia terapias más precisas dirigidas a la comunicación entre la grasa y los vasos sanguíneos. «Sabemos desde hace mucho tiempo que la obesidad aumenta el riesgo de hipertensión y enfermedades cardiovasculares, pero nunca se había comprendido completamente la biología subyacente», afirma Paul Cohen, director del Laboratorio de Metabolismo Molecular Weslie R. y William H. Janeway . «Ahora sabemos que no es solo la grasa en sí, sino el tipo de grasa, en este caso, la grasa parda, lo que influye en el funcionamiento de la vasculatura y regula la presión arterial de todo el cuerpo.» Cohen y sus colegas sabían que la grasa parda podía contener pistas sobre la hipertensión. Presente en recién nacidos, animales y algunos adultos (normalmente alrededor del cuello y los hombros), la grasa parda quema energía y genera calor, a diferencia de la grasa blanca, que almacena calorías. Estudios previos mostraron que las personas con mayor cantidad de grasa parda tienen menor probabilidad de hipertensión y otros trastornos cardiometabólicos. Sin embargo, estos datos solo permitían establecer correlaciones; demostrar causalidad requería experimentos controlados en el laboratorio. «Sabíamos que existía un vínculo entre el tejido adiposo termogénico (grasa parda) y la hipertensión, pero no entendíamos el mecanismo exacto», explica Mascha Koenen, investigadora postdoctoral en el laboratorio de Cohen. El equipo diseñó modelos de ratón sanos, excepto por una variable: la pérdida completa de la identidad de la grasa beige, la contraparte murina de la grasa parda inducible en adultos humanos . Al eliminar el gen Prdm16 específicamente en las células grasas, los investigadores suprimieron selectivamente la identidad de la grasa beige, aislando esta variable de factores de confusión como la obesidad o la inflamación. «No queríamos comparar un ratón obeso con uno delgado», dice Koenen. «Queríamos que la única diferencia fuera si las células grasas del ratón eran blancas o beige. Así, los ratones modificados representan un individuo sano que, casualmente, carece de grasa parda.» Este cambio aparentemente menor tuvo un impacto enorme . La grasa que rodea los vasos sanguíneos de estos ratones comenzó a expresar marcadores de grasa blanca, incluido el angiotensinógeno, precursor de una hormona que eleva la presión arterial. Los ratones presentaron presión arterial elevada y análisis de tejidos revelaron acumulación de tejido fibroso y rígido alrededor de los vasos. Además, sus arterias mostraron una notable hipersensibilidad a la angiotensina II. «Nos sorprendió observar una remodelación tan drástica del tejido adiposo que recubre la vasculatura,» comenta Koenen. La secuenciación de ARN de un solo núcleo mostró que, sin grasa beige, las células vasculares activaban un programa genético que promueve la rigidez del tejido fibroso, reduciendo la flexibilidad de los vasos, obligando al corazón a bombear más fuerte y elevando la presión arterial. Analizando los mediadores secretados por adipocitos deficientes en grasa beige, los investigadores encontraron que el fluido de estas células podía, por sí solo, activar los genes que promueven el tejido fibroso. Con datos de expresión génica y proteica, los investigadores identificaron una enzima secretada por estos adipocitos, QSOX1, conocida por su papel en la remodelación tisular en cáncer. La grasa beige normalmente mantiene la QSOX1 desactivada; cuando se pierde la identidad beige, la enzima se sobreproduce, desencadenando eventos que conducen a hipertensión. Para confirmar su rol, diseñaron ratones sin Prdm16 ni Qsox1. Estos ratones no presentaron grasa beige ni disfunción vascular, confirmando que QSOX1 es el causante. Los resultados muestran un eje de señalización independiente de la obesidad: la pérdida de grasa beige libera QSOX1, provocando remodelación vascular perjudicial y elevando la presión arterial. Además, grandes cohortes clínicas indican que personas con mutaciones en PRDM16 presentan presión arterial más alta, lo que sugiere que las observaciones en ratones son trasladables a humanos. El estudio es un ejemplo de « traducción inversa », donde la observación clínica en humanos guía la investigación en modelos animales para descubrir mecanismos moleculares. Cohen, que atiende pacientes en Memorial Sloan Kettering, aplicó esta estrategia para identificar un nuevo punto de intervención molecular para tratar la hipertensión. Los hallazgos podrían abrir nuevas vías de investigación: desde entender cómo QSOX1 remodela el andamiaje vascular hasta explorar cómo la grasa que rodea los vasos influye en la localización de la enfermedad. También sugieren futuros enfoques terapéuticos dirigidos a QSOX1. «Cuanto más comprendamos estos vínculos moleculares, más cerca estaremos de un mundo donde podamos recomendar terapias dirigidas según las características médicas y moleculares de cada individuo,» concluye Cohen.
