Editan y corrigen por primera vez el inaccesible ADN de las mitocondrias, que produce graves enfermedades raras
Los investigadores han utilizado una herramienta genética conocida como editor de bases, que permite llegar adonde no llega CRISPR y abre nuevas esperanzas para el tratamiento de enfermedades genéticas raras heredadas por vía materna
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Un equipo de investigadores de Países Bajos ha corregido por primera vez, mediante edición genética, algunas mutaciones en el ADN mitocondrial que producen enfermedades raras muy graves heredadas por vía materna. Los autores han usado una herramienta genética conocida como editor de bases y han corregido las mutaciones en modelos celulares humanos y organoides.
Los resultados, publicados este martes en la revista PLOS Biology, suponen un paso hacia el tratamiento de las enfermedades mitocondriales y ofrece nuevas esperanzas para las personas con algunas de las enfermedades genéticas raras más graves, como el síndrome MELAS, el síndrome MERRF, el síndrome NARP y la neuropatía óptica hereditaria de Leber.
Las mitocondrias, que son las centrales energéticas de la célula, poseen su propio conjunto de ADN y sus mutaciones pueden provocar una amplia gama de enfermedades genéticas heredadas por vía materna, cáncer y afecciones relacionadas con el envejecimiento. Como las conocidas herramientas CRISPR no pueden atravesar eficazmente la membrana mitocondrial, los investigadores han usado un editor de bases llamado DdCBE y han demostrado que pueden generar y corregir eficazmente mutaciones del ADN mitocondrial en múltiples tipos celulares asociados a enfermedades en el laboratorio.
“Una vía prometedora”
Los autores modificaron primero células hepáticas para que portaran una mutación que afecta la producción de energía de la mitocondria y después demostraron que podían corregir una mutación diferente en células de la piel de un paciente con el síndrome similar al de Gitelman, un trastorno mitocondrial, restaurando así signos clave de una función saludable de estos orgánulos.
“En nuestro estudio, utilizamos esta tecnología en organoides hepáticos humanos para generar un modelo de enfermedad mitocondrial”, escriben los autores. “Empleamos una técnica de grado clínico para reparar una mutación en el ADN mitocondrial de células derivadas del paciente”.
En su opinión, el potencial de la edición de bases mitocondriales en el modelado de enfermedades y las posibles intervenciones terapéuticas la convierte en una vía prometedora para futuras investigaciones y desarrollos en la medicina mitocondrial. “Los pacientes con enfermedades mitocondriales no se han beneficiado de la revolución CRISPR durante mucho tiempo, pero recientemente se ha puesto a disposición la tecnología que finalmente nos permite reparar las mutaciones mitocondriales”, sentencian.
Una prueba de concepto
Lluis Montoliu, investigador en el CNB-CSIC, considera que este trabajo abre las puertas a tratar las gravísimas enfermedades congénitas mitocondriales, hasta ahora incurables. “Los investigadores combinan el uso innovador de las versiones más evolucionadas de los editores de bases mitocondriales con las nanopartículas lipídicas, las que les permiten dirigir los editores a las mitocondrias, sin necesidad de usar vectores virales”, comenta al SMC. “La última y sorprendente innovación es probar a introducir los editores de bases mitocondriales DdCBE no en forma de proteína sino en forma de ARN modificados, dentro de nanopartículas lipídicas, siguiendo el diseño que se inició con las vacunas anti-COVID19”.
Gemma Marfany, catedrática de Genética de la Universidad de Barcelona (UB), recuerda que estos avances se basan en un artículo anterior de David Liu en la revista Nature, que marcó camino. En su opinión, el nuevo trabajo es relevante, sobre todo porque casi nadie está trabajando con la edición genética de ADN mitocondrial. “No hay tratamiento ni terapia génica para la mayoría de enfermedades mitocondriales”, explica a elDiario.es. “En parte porque la entrega de un gen terapéutico a la mitocondria es muy difícil, ya que está protegida por dos membranas y la importación de ácidos nucleicos es muy restringida”.
Para Marfany, el interés del trabajo es que los autores han utilizado una estrategia alternativa a la edición por CRISPR convencional y han conseguido generar un modelo de enfermedad mitocondrial en organoides de hígado, y corregir hasta cierto punto fibroblastos de pacientes. “Es interesante que han comprobado que la entrega de las piezas necesarias para la edición de bases es más eficiente si se transfiere esta maquinaria mediante ARN modificado y partículas lipídicas, de forma muy similar a como se nos suministraron las vacunas de ARN para la COVID-19”, señala.
Este estudio representa una prometedora prueba de concepto, la cual será complementada por nuevos avances y aplicaciones de editores de ADN mitocondrial en nanopartículas lipídicas
“Los autores de este estudio han demostrado por primera vez la utilidad de estas herramientas en organoides (cultivos celulares tridimensionales), los cuales pueden ofrecer información esencial en estudios preclínicos”, explica Santiago Restrepo Castillo, investigador posdoctoral en la Universidad de Texas en Austin (EEUU), en SMC. “Este estudio representa una prometedora prueba de concepto, la cual será complementada por nuevos avances y aplicaciones de editores de ADN mitocondrial en nanopartículas lipídicas, particularmente para el desarrollo de terapias genéticas personalizadas utilizando organoides derivados de pacientes con diferentes mutaciones mitocondriales”.