Científicos consiguen corregir mutaciones dañinas en el ADN mitocondrial con edición genética

Investigadores de los Países Bajos han editado con éxito mutaciones dañinas en el ADN mitocondrial mediante una herramienta genética conocida como editor de bases. Los resultados, publicados el 24 de junio en la revista de acceso abierto 'PLOS Biology', ofrecen nuevas esperanzas para las personas con enfermedades genéticas raras. Las mitocondrias, a menudo llamadas las centrales eléctricas de la célula, poseen su propio conjunto de ADN. Las mutaciones en este ADN mitocondrial pueden provocar una amplia gama de enfermedades hereditarias de la madre , cáncer y afecciones relacionadas con el envejecimiento. Si bien el desarrollo de la tecnología CRISPR ha brindado a los científicos nuevas maneras de corregir mutaciones en el ADN nuclear, este sistema no puede atravesar eficazmente la membrana mitocondrial y alcanzar el ADN mitocondrial. En el nuevo estudio, los investigadores utilizaron una herramienta llamada editor de bases , concretamente un DdCBE (editor de bases de citosina derivado de la toxina A de la desaminasa del ADN bicatenario). Esta herramienta permite a los científicos modificar una sola letra del código de ADN sin modificarlo, y funciona en el ADN mitocondrial. El equipo demostró que podían generar y corregir eficazmente mutaciones del ADN mitocondrial en múltiples tipos celulares asociados a enfermedades en el laboratorio. Primero, modificaron células hepáticas para que portaran una mutación mitocondrial que afecta la producción de energía. Luego, demostraron que podían corregir una mutación diferente en células cutáneas de un paciente con el síndrome de Gitelman, un trastorno mitocondrial, restaurando así signos clave de una función mitocondrial saludable. Para facilitar el avance de la terapia hacia su uso clínico, los investigadores también probaron la eficacia de administrar los editores de bases mitocondriales en forma de ARNm , en lugar de ADN, y dentro de nanopartículas lipídicas. Demostraron que estos enfoques son más eficientes y menos tóxicos para las células que métodos más antiguos, como los plásmidos de ADN. Cabe destacar que las ediciones fueron altamente específicas, con mínimos cambios fuera del objetivo detectados en el ADN nuclear y múltiples en el ADN mitocondrial. «El potencial de la edición de bases mitocondriales en el modelado de enfermedades y las posibles intervenciones terapéuticas la convierte en una vía prometedora para futuras investigaciones y desarrollos en la medicina mitocondrial«, afirman los autores, quienes añaden: «Los pacientes con enfermedades mitocondriales no se han beneficiado de la revolución CRISPR durante mucho tiempo, pero recientemente se ha puesto a disposición la tecnología que finalmente nos permite reparar las mutaciones mitocondriales. En nuestro estudio, utilizamos esta tecnología en organoides hepáticos humanos para generar un modelo de enfermedad mitocondrial. Empleamos una técnica de grado clínico para reparar una mutación en el ADN mitocondrial de células derivadas del paciente». «Basados en desarrollos previos de tecnologías alternativas a CRISPR para la edición precisa del ADN mitocondrial, los autores de este estudio demostraron por primera vez la utilidad de estas herramientas en organoides (cultivos celulares tridimensionales), los cuales pueden ofrecer información esencial en estudios preclínicos. Adicionalmente, los autores corrigieron una mutación del ADN mitocondrial en células derivadas de pacientes, una estrategia que ha sido explorada en otros estudios, pero que demuestra aún más el potencial terapéutico de los editores de bases de ADN mitocondrial . Finalmente, los autores exploraron el eje traslacional de su investigación demostrando por primera vez la entrega de estos editores en nanopartículas lipídicas, una estrategia prometedora para la transferencia terapéutica de estas herramientas«, explica a SMC España Santiago Restrepo Castillo, investigador posdoctoral en la Universidad de Texas en Austin (EE. UU.). En su opinión, este estudio «representa una prometedora prueba de concepto, la cual será complementada por nuevos avances y aplicaciones de editores de ADN mitocondrial en nanopartículas lipídicas, particularmente para el desarrollo de terapias genéticas personalizadas utilizando organoides derivados de pacientes con diferentes mutaciones mitocondriales«. En la misma línea, Lluís Montoliu, investigador en el CNB-CSIC y el CIBERER-ISCIII, considera, en declaraciones a SMC España, que este trabajo es «ciertamente relevante, pues abre las puertas a tratar las gravísimas enfermedades congénitas mitocondriales , hasta ahora incurables, mediante el uso combinado de diversas tecnologías de última generación«.