Covid, minaccia Centaurus sull’ondata d’autunno: ecco l’impatto della variante a più alta trasmissibilità

ROMA. Adeguare la risposta vaccinale alle mutazioni del Sars-Cov-2. Il mondo intero guarda alla necessità di combattere le varianti del virus attraverso una “revisione” dei vaccini. Uno studio appena pubblicato dalla rivista scientifica Nature ha preso in esame una serie di domande che spesso l’opinione pubblica si fa in tema di vaccini e che in questo momento riguardano in larga misura i vaccini aggiornati per Omicron che saranno disponibili in autunno (H. Ledford). In particolare, sono state sottolineate le caratteristiche di questi vaccini aggiornati e si è messa in risalto la loro efficacia nello stimolare un’adeguata risposta immunitaria protettiva anche nei confronti delle nuove variabili.

Il ruolo di Centaurus

In questi giorni è in atto nella comunità scientifica nazionale ed internazionale una discussione sul ruolo della variante di SARS-CoV-2 Centaurus (BA2.75), che riguarda la sua trasmissibilità, la gravità clinica e la protezione conferita dagli attuali vaccini. I dati di cui disponiamo sono ancora incompleti ed in larga misura sono basati su ricerche condotte in questi ultimi mesi in India, paese nel quale la variante BA2.75 è comparsa per la prima volta e si è ampiamente diffusa. Tra le caratteristiche più significative di questa nuova variante è l’alta trasmissibilità, a cui non sembra associarsi una maggiore gravità clinica. Questo almeno è quanto si è verificato in India, dove c’è stato un numero significativo di casi, a cui non si è accompagnato un altrettanto significativo incremento di forme gravi di malattia. Ancora non ben definita è anche la capacità degli attuali vaccini di proteggere nei confronti di Centaurus, anche se, in analogia a quanto osservato per le altre sottovarianti di Omicron, sembra essere preservata la loro capacità di protezione nei confronti anche di questa variante. È inoltre assai verosimile che il vaccino di prossima introduzione bivalente che contiene lo spike di Wuhan più lo spike di Omicron 1 mantenga la sua efficacia nel proteggere dalle forme gravi di malattia causate da questa nuova variante. Al momento, non si possono fare previsioni per quanto attiene l’eventuale diffusione di Centaurus in Italia nei prossimi mesi, in quanto questo dipenderà da una serie di variabili: il grado di immunità presente nella popolazione a seguito della vaccinazione e della pregressa infezione con Omicron 1 e 5, la capacità di re-infezione, la competizione di questa variante con quelle circolanti.

Capacità di trasmissione

Le caratteristiche di SARS-CoV-2 in relazione alla capacità di trasmissione attraverso la via aerosolica e l’evoluzione che questa ha avuto dall’inizio della pandemia sono state oggetto di una ricerca ancora non pubblicata, ma presente nelle piattaforme (J. Lai e altri). In questo studio si dimostra che l’eliminazione virale, espressa come numero di copie di RNA presenti nell’aerosol emesso con il respiro, era significativamente maggiore per le varianti Alfa, Delta e Omicron, il che conferma, da un punto di vista virologico, l’alta trasmissibilità di queste varianti. È interessante notare che non è stata osservata una differenza statisticamente significativa tra l’emissione nell’aerosol di queste tre varianti, anche se i livelli maggiori di virus si sono riscontrati con Omicron. Inoltre, dallo studio emerge che i soggetti vaccinati e che avevano ricevuto anche il richiamo, se infettati, potevano anch’essi emettere il virus per via aerosolica, il che riveste una grande importanza dal punto di vista epidemiologico. La capacità infettante di SARS-CoV-2 è stata ampiamente dibattuta in questi anni e rappresenta ancora oggi una priorità per stabilire precise indicazioni di Sanità Pubblica per quanto riguarda l’isolamento e la quarantena. Sono stati proposti diversi modelli matematici che hanno affrontato questo argomento, anche se è necessario, per meglio chiarire l’intera problematica, disporre di ulteriori dati, che devono essere acquisiti dalla vita di tutti i giorni nel mondo reale. In questa ottica, è stato condotto uno studio britannico (S. Hakki e altri) che ha valutato in modo longitudinale una corte di contatti di soggetti che avevano ricevuto una neo-diagnosi di SARS-Cov-2, confermata con il tampone biomolecolare. Si sono considerati sia i contatti stretti familiari (aventi una età superiore a 5 anni) che i non familiari (di analoga età) che avevano effettuato un tampone rapido auto somministrato. La ricerca è stata condotta tra il 13 settembre 2020 e il 31 marzo 2021, arruolando 393 contatti (di cui 327 familiari) avvenuti nei periodi di prevalenza delle varianti pre-Alfa e Alfa e nel periodo 24 maggio 2021 al 28 ottobre 2021 arruolando 345 contatti (di cui 215 familiari) nel periodo dell’ondata Delta. I risultati ottenuti indicano che meno di un quarto dei casi di COVID-19 eliminavano il virus prima dell’inizio dei sintomi e, utilizzando un periodo di auto isolamento di cinque giorni dall’inizio dei sintomi, due terzi dei casi risultavano ancora contagiosi dopo tale periodo, anche se con una ridotta eliminazione virale. Gli autori della ricerca concludono che l’uso dei tamponi rapidi può essere utile per accelerare l’isolamento, ma non per una diagnosi precoce, salvo il caso che vengano effettuati giornalmente.

Test
È stata studiata la politica dell’esecuzione dei test per SARS-CoV-2 nel Regno Unito a partire dal 1° aprile 2022, studiando gli andamenti e le caratteristiche demografiche relative ad oltre 10 milioni di casi di COVID-19 tra il 1° novembre 2021 e il 30 giugno 2022 (F. Halford). È risultato che la stragrande maggioranza dei casi si è osservata in comunità (95,3%) e che c’è stato un progressivo aumento delle diagnosi avvenute utilizzando un test auto somministrato di tipo rapido, rispetto al classico tampone biomolecolare. Questo cambiamento si è verificato in coincidenza con la cessazione della necessità di un test di conferma della diagnosi, che è avvenuto in data 11 gennaio 2022. Studiando l’incidenza dell’infezione nei diversi gruppi etnici, si è visto che il maggior utilizzo dei test rapidi auto somministrati è stato osservato nella popolazione bianca. In questo articolo viene anche sottolineato che l’ampia diffusione dei test auto somministrati può aver contribuito, in questi ultimi mesi, ad una ridotta segnalazione degli stessi agli organi sanitari nazionali, con innegabili ricadute negative dal punto di vista della sanità pubblica e della prevenzione. Preso atto della difficoltà di identificare il momento in cui una persona non è più contagiosa, vista la variabilità individuale della dinamica virale, si rende necessario disporre di test che minimizzino da un lato il prematuro termine dell’isolamento di persone contagiose e dall’altro l’eccesso di isolamento di persone non più tali. A questo proposito è stato quindi condotto uno studio che ha utilizzato un modello matematico per valutare le diverse linee guida di isolamento basate sui test antigienici rapidi (Y.D. Jeong e altri) e questo al fine di meglio definire i termini ed i tempi dell’isolamento. Si è dimostrato che, quando il limite di identificazione del virus è più alto dei valori soglia di infettività, si rendono necessari ulteriori tamponi effettuati consecutivamente per diversi giorni con lo scopo di identificare lo stato di contagiosità del soggetto. Inoltre, i test antigenici rapidi dovrebbero essere disegnati per avere un più basso limite di identificazione rispetto alle soglie di infettività, così da minimizzare la durata dell’isolamento.
A far corso dal marzo 2020 l’eccesso di mortalità, cioè il numero di casi di morte avvenuta ogni tipo di causa, ha superato il numero dei casi attesi e questo si è verificato in coincidenza di tutte le ondate COVID-19 negli Stati Uniti. La stessa circostanza epidemiologica è avvenuta con le identiche caratteristiche nella restante parte del mondo. Dopo il febbraio 2022 il numero di casi di morte associato a COVID-19 ha subito una netta diminuzione, nonostante fossero circolanti le nuove sottovarianti di Omicron. Per cercare di comprendere meglio questo fenomeno sono stati studiati i dati relativi alla mortalità settimanale osservata nel Massachusetts nel periodo gennaio 2015 - febbraio 2020, rapportandola al numero di morti attese nel periodo pandemico 3 febbraio 2020 – 26 giugno 2022 (J.S. Faust e altri). Dai dati è emerso che ci sono state fasi nel corso della pandemia nelle quali la riduzione dell’eccesso di mortalità è avvenuto in relazione alla bassa circolazione virale, ma si sono anche osservate due ondate caratterizzate da un numero significativo di contagi non accompagnate da alcun eccesso di mortalità. La prima di queste, avvenuta tra la fine di febbraio e il giugno 2021, ha visto un’alta prevalenza di soggetti vaccinati ed un’incidenza di infezione tra le persone anziane (al di sopra di sessant’anni) piuttosto bassa, questo a conferma dell’alta protezione conferita dal vaccino. La seconda ondata è avvenuta tra la fine di febbraio e il giugno 2022, senza che in questa circostanza si osservasse una pari diminuzione dell’infezione tra le persone infettate. Questa discrepanza tra l’eccesso di mortalità e i nuovi casi di COVID-19, in assenza di una diminuzione nell’età media dei soggetti infettati, suggerisce che in uno stato come il Massachusetts con un alto livello di protezione vaccinale la maggioranza degli individui ad alto rischio sono sostanzialmente protetti nei confronti delle forme gravi di malattia.

Obesità
La correlazione tra l’obesità, intesa come indice di massa corporea ed il rischio di trasmissione di COVID-19 è stato studiato in operatori sanitari attraverso il tracciamento di tutti i contatti di 218 casi di COVID-19, con l’intento di identificare la più probabile sorgente di infezione (D. de la Rosa-Zamboni e altri). È risultato che i soggetti obesi che presentano un alto indice di massa corporea avevano un rischio maggiore di infettare i contatti rispetto ai soggetti non obesi. La buona correlazione esistente tra obesità e capacità di trasmissione del virus SARS-CoV-2, suggerisce che questo coronavirus potrebbe comportarsi come il virus dell’influenza, che negli obesi viene eliminato per un più lungo tempo, anche a causa di uno stato di infiammazione cronica presente in questi soggetti, che favorisce l’emergenza di ceppi nuovi e più virulenti. Questa possibilità resta però ancora un’ipotesi tutta da dimostrare per SARS-CoV-2. Un’attenta analisi dell’espressione genica e della regolazione immunologica in soggetti COVID-19 è stata effettuata attraverso l’analisi di 465 campioni ottenuti in Giappone da 359 casi gravi di COVID-19 e 106 non gravi (Q.S. Wang). Questo interessante studio di genetica ha permesso di evidenziare l’esistenza 198 geni che presentano un’aumentata espressione in forme gravi di COVID-19 e che si correlano a funzioni dell’immunità innata che potrebbero rivelarsi utili per la risposta nei confronti di COVID-19.

Strategie di cura
L’attivazione della frazione C3 del complemento contribuisce al danno da SARS-CoV-2 e per questo motivo sono state disegnate strategie terapeutiche che bloccano questa proteina in soggetti affetti da COVID-19. Dati iniziali provenienti (P. Skendros e altri) da uno studio clinico randomizzato, utilizzando un inibitore del C3, AMY-101, in pazienti affetti da COVID-19 hanno dimostrato che questo farmaco è sicuro e ben tollerato e che i soggetti trattati presentano una migliore risposta clinica con riduzione della necessità di ossigeno terapia al 14 giorno di malattia. Questi positivi risultati iniziali incoraggiano l’esecuzione di ulteriori studi clinici per valutare l’efficacia di questa terapia in casistiche più ampie.
Il Sabizabulin, farmaco somministrato per via orale che presenta una doppia capacità antivirale e antinfiammatoria, è stato oggetto di uno studio clinico di fase 3 condotto in pazienti ospedalizzati affetti da forme moderate-gravi di COVID-19 e per questo a rischio di insufficienza respiratoria acuta e morte (K.G. Barnette e altri). Il trattamento con Sabizabulin è risultato essere ben tollerato e sicuro, ed ha determinato una riduzione del 24,9% del rischio morte nei pazienti ospedalizzati per forme gravi di COVID-19. Se questo risultato verrà ulteriormente confermato da studi condotti in un numero maggiore di pazienti, il Sabizabulin potrà entrare nella strategia terapeutica di COVID-19.

Confronto tra terapie
Uno studio randomizzato di fase 3 per valutare l’efficacia di tre farmaci già impiegati nella pratica clinica per la terapia di altre patologie e “adattati” a SARS-CoV-2 ha riguardato: Metformina, Ivermectina e Fluvoxamina. In particolare, si è studiata la capacità di questi tre farmaci nel prevenire le forme gravi di COVID-19 in soggetti non ospedalizzati, osservati e trattati entro sette giorni dall’inizio dei sintomi (C. T. Bramante e altri). Nessuno dei tre farmaci valutati ha prevenuto lo sviluppo di: ipossiemia con difficoltà respiratoria, ospedalizzazione o morte associata a COVID-19. A seguito della pubblicazione di questa ricerca, condotta in un congruo numero di pazienti (1323), è apparso un editoriale (Salim S. Abdool Karim e Nikita Devnarain) pubblicato nella stessa rivista che si è criticamente soffermato sulla tipologia degli studi che in passato hanno utilizzato farmaci “adattati” a COVID-19, giungendo alla conclusione, così bene espressa nel titolo: “E’ tempo di bloccare l’uso di farmaci inefficaci per il COVID-19”, ponendo così fine ad una lunga discussione sui farmaci “adattati” che si è protratta per questi tre anni di pandemia.

Uso di farmaci antinfiammatori
Un interessante studio italiano pubblicato in questi ultimi giorni (N. Perico e altri) ha revisionato gli studi randomizzati e controllati condotti tra il 2020 e il 2021 che hanno utilizzato i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) in pazienti con forme lievi o moderate di COVID-19. Nei soggetti trattati con FANS in fase precoce, le ospedalizzazioni si sono ridotte dell’85-90%, il tempo della risoluzione dei sintomi si è ridotto dell’80% e la necessità di ossigenoterapia del 100%. Da questa revisione emerge chiara l’utilità di somministrare (laddove le condizioni cliniche lo consentono) i FANS per il trattamento delle forme lievi o moderate di COVID-19 per migliorare la prognosi, riservando l’impiego degli antivirali alle forme più impegnative ed ai soggetti più anziani e/o che presentino comorbidità a rischio di sviluppare forme più gravi.

Long Covid
L’analisi delle caratteristiche del Long COVID identificati attraverso il profilo immunologico è stato oggetto di una ricerca ancora non pubblicata, ma presente nelle piattaforme (J. Klein e altri). Sono stati identificati 215 soggetti, nei quali è stata condotta una puntuale analisi immunologica per identificare eventuali caratteristiche associate al Long COVID. In particolare, nei soggetti con Long COVID, si è evidenziata la presenza di specifiche popolazioni cellulari della linea mieloide e linfocitaria ed inoltre un’importante risposta umorale diretta contro SARS-CoV-2. Accanto a queste caratteristiche, si è anche osservato un non atteso aumento del titolo degli anticorpi circolanti non diretti verso SARS-CoV-2, ma verso il virus di Epstein-Barr. Sono stati inoltre evidenziati nei pazienti long COVID bassi livelli di cortisolo rispetto ai controlli. Questo studio sottolinea l’importanza di sviluppare bio-markers oggettivi per identificare precocemente l’evoluzione verso il Long COVID con l’intento di migliorare l’approccio diagnostico e terapeutico di questi pazienti. La persistenza di sintomi dopo il Long COVID è stato oggetto di uno studio condotto in Olanda che ha riguardato 76.422 soggetti che hanno completato un totale di oltre 880.000 questionari (A. V. Barrering e altri). Sono stati quindi identificati 4.231 pazienti che hanno sofferto di COVID-19 e che sono stati comparati con 8.462 controlli. I sintomi ancora presenti a 90-150 giorni dopo COVID-19 sono stati i seguenti: dolore toracico, difficoltà respiratoria, dolore ai muscoli, perdita di olfatto e gusto, stanchezza, ecc. Nel 18,7% dei pazienti questi sintomi potevano essere attribuiti a COVID-19, mentre in altri casi non si poteva risalire ad una responsabilità dell’infezione da SARS-CoV-2. Un commento recentemente apparso in letteratura (J.P. Rogers) ha riguardato un’attenta disamina degli studi pubblicati in letteratura sulle sequele neuropsichiatriche di COVID-19, ed ha identificato la diversa tipologia di queste, sottolineando che la loro eterogeneità dipende dalle diverse segnalazioni e dai diversi studi.

Sicurezza dei vaccini
Una ricerca condotta su base nazionale in Canada (M. Sadarangani e altri) ha valutato la sicurezza dei vaccini COVID-19 in corso di gravidanza. La casistica di gravide vaccinate, estremamente numerosa, ha mostrato in maniera inequivocabile che i vaccini a mRNA contro COVID-19 presentano un profilo di sicurezza elevato in corso di gravidanza e questo risultato dovrebbe essere oggetto di opportuna informazione alle donne che si sottopongono alla vaccinazione per favorirne l’adesione.