Нейронауки в Science и Nature. Выпуск 287: в токсине жабы обнаружен потенциальный антидепрессант
Авторы новой статьи, недавно опубликованной в Nature, показали, что колорадская жаба продуцирует токсин, в состав которого входит психоделическое вещество 5-5-метокси-N,N-диметилтриптамин. Оно действует на серотониновые рецепторы 5-HT1A, которые рассматриваются как терапевтическая мишень для лечения депрессии. Производное 5-5-метокси-N,N-диметилтриптамина показало себя как потенциальное антидепрессивное и анксиолитическое средство.
Incilius alvarius
Многие живые организмы продуцируют психоделики и галлюциногены. Чего стоит один псилобицин, который синтезирует бледная поганка, или мускарин, вырабатываемый мухоморами. На самом деле список психоделических веществ, который синтезируют живые организмы, куда больше, и, как это часто бывает, во многих случаях яд удается превратить в лекарственный препарат. Как оказалось, токсин с длинным названием 5-5-метокси-N,N-диметилтриптамин (5-MeO-DMT), который продуцирует колорадская жаба (Incilius alvarius), может стать основой для разработки нового средства для лечения депрессии и тревожности.
5-MeO-DMT – агонист серотонинового рецептора 5-HT1A. Именно действие на этот рецептор, как полагают, и лежит в основе психоделического действия 5-MeO-DMT. Попытки оценить фармакологический эффект отдельно от психоделического показал, что 5-MeO-DMT обладает выраженной антидепрессивной и антитревожной активностью, хотя и вызывал аномальные психотические реакции. В некоторых странах 5-MeO-DMT применяют в клинической практике в комплексе с онейрогеном ибогаином.
Действительно, 5-MeO-DMT оказывает быстрый и сильный эффект при различных нейропсихиатрических расстройствах. Скорее всего, эти эффекты связаны с взаимодействием с рецептором 5-HT1A, при том что большинство изучаемых психоделиков действует на 5-HT2A. А возможно, именно комбинация средств, действующих на 5-HT1A и 5-HT2A. Однако как избавиться от нежелательных психоделических и галлюциногенных свойств этого перспективного препарата?
Авторы новой работы детально изучили 5-MeO-DMT и его взаимодействие с 5-HT1A. Они показали, что по силе действия на 5-HT1A 5-MeO-DMT сопоставим с ЛСД. Чтобы понять, как вообще 5-MeO-DMT взаимодействует со своим рецептором в сравнении с ЛСД, они получили структуры 5-MeO-DMT и ЛСД в комплексе с 5-HT1A. Авторы показали, что ЛСД связывается с 5-HT1A совсем не в том месте в рецепторе, что 5-MeO-DMT. Более того, 5-MeO-DMT связывается с 5-HT1A не так, как его природный лиганд – серотонин.
Тем не менее 5-MeO-DMT несмотря на свои противотревожные и антидепрессивные свойства остается психоделиком и галлюциногеном. Как получить из него лекарственный препарат, лишенный этих побочных эффектов? Авторы работы начали экспериментировать с возможными химическими модификациями 5-MeO-DMT, которые не ослабляли бы его терапевтических свойств, но при этом убирали бы галлюциногенные и психоделические свойства. В частности, они испытывали амины и замены в разных положениях индольной группы на флуорин.
В конце концов они остановились на синтетическом аналоге 5-MeO-DMT — 4-F,5-MeO-PyrT, после чего сравнили его свойства с транквилизатором буспироном и антидепрессантом вилазодоном, для которых не известно то, как они связываются с 5-HT1A. И для буспирона, и для вилазодона были получены их комплексы с 5-HT1A. Сравнивая положения, в котором связываются 5-MeO-DMT и 4-F,5-MeO-PyrT c 5-HT1A, ученые заключили, что антидепрессивные свойства двух соединений не должны различаться, однако буспирон и вилазодон взаимодействуют с этим рецептором иначе.
Наконец, активность 4-F,5-MeO-PyrT проверили in vivo. Ученые показали, что 4-F,5-MeO-PyrT почти в 800 раз эффективнее связывается с 5-HT1A, чем с 5-HT2A. Чтобы оценить антидепрессивный и анксиолитический эффект 4-F,5-MeO-PyrT, они воспользовались мышиной моделью депрессии. Так удалось установить, что 4-F,5-MeO-PyrT убирает агедонию и социальную изоляцию у депрессивных мышей.
Возможно, это вещество будет ярким доказательством эффективности класса веществ, к которому оно относится – 5-MeO-триптамины.
Текст: Елизавета Минина
Structural pharmacology and therapeutic potential of 5-methoxytryptamines by Warren, A.L., Lankri, D., Cunningham, M.J. et al. in Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07403-2